Oncologia: prevenzione e terapia – appunti early detection

oncologia-22-08-13

Immaginiamo un diagramma di storia naturale della malattia (diagramma di Hutchinson), esemplificando sul tumore della mammella, che rappresenta il modello di tumore nell’oncologia:

T1 → fase in cui una cellula diventa displastica, che corrisponde grossolanamente ad un insulto sul DNA, ovvero ad insulti multipli, che possono corrispondere ad amplificazioni, traslocazioni; una volta, a proposito del ca. del colon si affermava che si necessitava di almeno 7 mutazioni per avere una trasformazione neoplastica, ma è un modo esemplificativo per affermare che non ne basta uno. In una cellula sana, quando si ha un danno al DNA, intervengono meccanismi riparatori (MMR), ed intervengono ogni qual volta sia necessario. Ove mai il danno fosse troppo esteso, mediante l’attivazione di p53, si attiva l’apoptosi, in modo che la cellula non possa trasmettere il danno alle cellula figlie.

T2 → qualora i meccanismi di riparo non siano efficienti, o i danni dovessero divenire ripetuti, la cellula trasformata comincerebbe a proliferare. In questa fase il tumore è contenuto e del tutto asintomatico.

T3 → se le cellule trasformate dovessero trovare tutte le condizioni favorevoli alla proliferazione si avrebbe una terza fase, caratterizzata dalla neoangiogenesi, necessaria quando la massa cellulare va oltre i 3-5mm, perché vengono a mancare le sostanze nutritive e si sviluppa l’ipossia cellulare, dal quale meccanismo si attiva la liberazione di fattori di crescita (VEGF), che stimolano la formazione di nuovi vasi. I vasi neo formati sono fenestrati e permettono la metastatizzazione di quelle cellule neoplastiche che hanno perso di aderenza.

Anche in questo tempo il tumore è invasivo, ma asintomatico.

T4 → dopo anni dalla fase T3, arriva la fase sintomatica. Un sintomo potrebbe essere un nodulo, una anomala secrezione vaginale, una rettorragia.

Questo rappresenta il tempo della diagnosi convenzionale, dove i pazienti che manifestano una serie di sintomi sono sottoposti alle varie procedure che portano alla diagnosi.

Tutto quello che si può mettere in atto prima del tempo T1 viene definito prevenzione primaria.

  • Fumo di sigaretta: se non ci fosse il fumo di sigaretta l’80% dei tumori polmonari, che è un grosso bug killer, non ci sarebbe. Considerando che in molti paesi questo rappresenta il tipo di tumore principale per mortalità, eliminando il fumo di sigaretta si abbatterebbe la mortalità in generale.
  • Esposizione al sole: usare opportune protezioni
  • Esposizione alle radiazioni: ridurre al minimo la dose di radiazioni, che può dare effetti a lungo termine
  • Seguire un’alimentazione sana e un’adeguata attività sportiva

La prevenzione secondaria invece corrisponde al tempo compreso tra T2 e T4 ed è chiamata fase preclinica diagnosticabile, che corrisponde ad una fase in cui il tumore è assolutamente asintomatico, ma può essere con mezzi specifici diagnosticabile.

Oggi, grazie alla prevenzione secondaria è possibile diagnosticare masse neoplastiche millimetriche, prima della fase T4.

Ci si potrebbe chiedere, quanto dura una fase preclinica? La sua durata dipende dal tipo di tumore. Esemplifichiamo sul ca.mammario, dove la fase preclinica diagnosticabile può variare a seconda dell’età della paziente: la fase preclinica ha una durata maggiore in una determinata fascia d’età, dove si concentrano i test di screening (50-69 a). Considerando che mediamente la fase preclinica è di 3 anni, si effettua un test di screening ogni 2 anni, in modo da riconoscere un’anomalia, ove mai ci fosse. Altri tumori, come leucemie, linfomi o ca. testicolari hanno una fase preclinica molto breve ed è quindi impensabile che si faccia screening per queste neoplasie.

Indicazioni alla prevenzione:

  • necessità di linee guida
  • educazione sanitaria
  • ruolo del medico generalista, dovrebbe invitare a effettuare degli screening nelle fasce interessate
  • ruolo del SSN
  • ruolo di ricerca
  • interventi per malattie occupazionali, selezionare per determinati tipi di lavoro, dove ci si espone già a rischi per la salute, persone che non sono esposti ad altri fattori ambientali, come fumo di sigaretta
  • costi
  • enti governativi

Tipi di prevenzione prospettabile per le neoplasie più frequenti:

  • polmone → smettere di fumare (prevenzione primaria)
  • cervice → le donne tra i 24 e i 64 anni dovrebbero eseguire un pap test ogni 3 anni
  • colon-retto → SOF (sangue occulto nelle feci)

Definiamo la prevenzione secondaria come la messa in atto di strategie che porta alla scoperta di una malattia in una fase precoce. Distinguiamo 2 modi per fare diagnosi:

Early detection: si potrebbe pensare ad una vigile attenzione alla comparsa dei sintomi iniziali della malattia, si parla di “diagnosi precoce”.

-Obiettivo: dimostrare/negare una malattia

-Utenza: l’early detection dipende dal singolo paziente, il quale si è rivolto dal medico per la comparsa di determinati sintomi.

-Modalità di realizzazione: dipende dalle condizioni fisiche e dallo stato di agitazione del paziente stesso, che potrebbe richiedere diverse tipologie d’indagini, oppure non richiedere nulla per la paura di venire a conoscenza di una malattia.

Screening: col termine di screening, invece si definisce la scoperta della malattia in pazienti asintomatici. Certamente, se lo screening viene effettuato in pazienti che presentano dei sintomi, è elevata la probabilità che ci sia una malattia, non necessariamente neoplastica, che aiuta nell’effettuazione di un bias di selezione. Ma comunque lo screening è una procedura prediagnostica.

-Obiettivo: selezione di soggetti positivi ad un test nella popolazione a rischio. Non necessariamente si tratta di tumore, ma potrebbe dipendere da una semplice infezione, come nelle pz positive al Pap-test che scoprono di avere semplicemente una candida.

-Utenza: lo screening è rivolto ad una popolazione a rischio individuata da determinati parametri, come nello screening del ca. alla mammella che viene effettuato nelle donne tra i 50 e i 70 anni, o il Pap-test effettuato alle donne tra i 24 e i 64 anni.

-Modalità di realizzazione: è un’offerta attiva e viene effettuato secondo indicazioni ben stabilite riguardanti i tempi (es. ogni 2 anni), la fascia d’età, i luoghi, tutta una serie di parametri che permettono la definizione di screening come un intervento di sanità pubblica.

Ovviamente le due modalità danno risultati diversi, perché nel primo caso, individuando una patologia possiamo trattare il paziente, ma è alta la probabilità che il paziente cronicizzi, mentre nel caso dello screening, diagnosticando la patologia prima della comparsa dei sintomi, la probabilità di successo è più alta e abbiamo anche la possibilità di eradicarla.

Ritornando al concetto di screening, abbiamo detto che la modalità di realizzazione richiede che una certa popolazione sia richiamata ad effettuare un dato test per valutare se è a rischio o meno per la patologia screenata. Per coloro che sono negativi al test, ci sarà il richiamo dopo 2-3-5 anni, a seconda del tipo di screening, mentre coloro che sono positivi al test verranno sottoposti ad indagini più approfondite, che corrispondono a quelle messe in atto per i pazienti sintomatici alla patologia sospettata. L’importanza dello screening sta nel fatto che dei pazienti positivi che vengono sottoposti alle indagini di secondo livello, solo una minima parte presenterà realmente il tumore e richiederà le opportune terapie, mentre molti potranno risultare negativi, potranno mostrare un’atipia, la quale verrà eradicata senza alcun rischio di trasformazione neoplastica.

Da uno studio effettuato nel più grande centro di ricerca oncologica al mondo, a Bethesda (la più grande clinica oncologica invece è la Anderson Clinic a Houston), viene fuori che la sopravvivenza a lungo termine a 15, 20 anni è maggiore per le malattie localizzate, ovvero che non hanno invaso i linfonodi loco-regionali. Questo perché crescendo il tumore primitivo ha maggiori possibilità di dare metastasi, c’è quindi una correlazione lineare. Maggiore è la possibilità di metastasi e maggiore è la mortalità.

Pertanto, l’ideale sarebbe fare lo screening per tutti i tumori, ma questo è impossibile sia per le risorse sia perché non siamo certi di beccare il bersaglio. Infatti lo screening per un dato tumore viene messo in atto solo quando viene dimostrato, mediante studi randomizzati, che riduce la mortalità per quel dato tumore. Quindi bisogna chiedersi “lo screening anticipa la diagnosi? L’anticipazione riduce la mortalità del pz?”

Le indicazioni allo screening sono:

  • relative a malattie con rilevanza sociale (ca. prostata, ca. mammella, ca. cervice,..), perchè è inutile ricercare malattie che non sono molto frequenti.
  • relative ad una popolazione a rischio
  • mediate da invito e promozione
  • relative ad un test di screening, che non sia invasivo. Ad esempio, il tumore dell’ovaio è un tumore che viene diagnosticato già al 3 stadio, perchè il tempo diagnostico coincide con il tempo chirurgico. L’unico modo per fare diagnosi sarebbe effettuare una laparotomia esplorativa, ma è impensabile utlizzare questa tecnica come screening
  • relative al rispetto di una periodicità, che dipende dalla fase diagnostica preclinica del tipo di tumore.
  • relative alla valutazione della qualità del test; il vaccino viene testato prima di poterlo utilizzare

Sulla base di queste indicazioni ci sono dei test di screening che sono raccomandati, come il Pap-test per il ca. alla cervice, che viene considerato un test sentinella di buona sanità, perchè riscontrare attraverso di esso un gran numero di ca. alla cervice, sta ad indicare che le pazienti vengono sottoposte periodicamente ai test di screening.

Anche per il tumore alla mammella, basta una mammografia + esame fisico. Per il ca. colon oggi si fa screening con SOF e successivamente endoscopia. A tal proposito si osserva che la sopravvivenza è altamente variabile e che i pazienti a maggiore sopravvivenza, ovvero nei quali il ca. del colon è stato diagnosticato in fase localizzata avevano in gran parte fatto screening. Ciò risponde in modo affermativo alla prima domanda che ci siamo posti, ovvero “Lo screening riduce la mortalità?”, ma anche alla seconda (“L’anticipazione riduce la mortalità?”)

Il test di screening per il ca. alla mammella (la mammografia) fu per la prima volta introdotto negli anni ’60 da una compagnia assicuratrice americana, la HIP, con l’idea che individuando in anticipo il tumore alla mammella avrebbe risparmiato tantissimo. Su questo non è stato produttivo, perchè lo screening è un investimento, non un risparmio, ma migliora fortemente la qualità di vita.

Se il rischio relativo fosse uguale a 1, sta a significare che il rischio di mortalità tra le persone screenate e non screenate è uguale, se invece è minore dell’unità ciò vuol dire che lo screening ha funzionato. A 0,75 lo screening riduce la mortalità del 25%. Questi baffi disegnati (le linee di confidenza) rappresentano limiti asimmetrici del valore rappresentato, magari per alcuni non è 0,75, ma 0,60 e quindi rappresenta una deviazione dal valore principale. Finchè le linee di confidenza non comprendono l’unità, vuol dire che i valori riportati sono statisticamente significativi.

Usando un plot di Forest si individuò che il test di screening per la mammella deve essere attuato tra i 50 e i 70 anni.

Criterio di efficacia del test di screening, è la riduzione del tasso di mortalità e non l’aumento della sopravvivenza, perchè diagnosticare prima un tumore non sempre è d’aiuto, a volte, quando lo si individua già in fase avanzata, non fa altro che aumentare il tempo in cui il paziente sa di avere un tumore pur non riducendo di fatto la mortalità. Per dimostrare ciò, assumiamo che ci siano due pz, entrambi affetti dalla stessa malattia, entrambi muoiono lo stesso giorno, uno ha fatto lo screening e l’altro no. Quello che fa lo screening avrà una diagnosi precoce, quindi la sua sopravvivenza (tempo che intercorre dalla diagnosi alla morte del pz) aumenta, ma di fatto il paziente non ha avuto alcun aiuto dallo screening, perchè il nostro obiettivo è quello di non far morire proprio il paziente. La diagnosi precoce del paziente senza significativa riduzione della mortalità si chiama Lead time bias. Pertanto non possiamo assumere la sopravvivenza come criterio di efficacia dello screening.

Per quanto riguarda i costi si è visto che lo screening non aiuta a risparmiare ma migliora la qualità di vita.

Chiudo con un aspetto critico che è stato portato alla luce nell’ultimo anno, secondo cui nel 10-30% dei casi, lo screening fa diagnosticare tumori che altrimenti non sarebbero mai venuti alla luce e probabilmente non avrebbero mai dato problemi, ma in ogni caso lo screening si consiglia lo stesso.

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