I farmaci antineoplastici a bersaglio molecolare spiegazione – appunti oncologia università

oncologia-22-08-13

* Appunti università

Completiamo la trattazione sui farmaci antineoplastici a bersaglio molecolare specifico.

I farmaci antineoplastici a bersaglio molecolare specifico hanno apportato una novità nel trattamento dei tumori perchè agiscono su una molecola intracellulare o sulla membrana della cellula, bloccando un pathway coinvolto nel processo di proliferazione, sopravvivenza o invisività della cellula tumorale. L’innovazione di questi farmaci permette di agire solo sulle cellule che esprimono quel determinato pathway, avendo una maggiore selettività d’azione rispetto alla terapia citotossia convenzionale, avendo potenzialmente minore tossicità e maggiore efficacia.
Ma talvolta gli effetti collaterali per l’uso di questi farmaci sono più importanti di quelli che ci si potesse aspettare quando sono stati sviluppati, ovvero quando furono promossi come farmaci intelligenti, mentre invece gli effetti collaterali a volte devono essere gestiti al pari di quelli della terapia convenzionale.

Volendoli classificare in base alla loro azione, anche se questa classificazione è troppo semplicistica, li distinguiamo in farmaci:

  • inibitori dei recettori di membrana

  • inibitori dei trasduttori del segnale

  • inibitori dell’angiogenesi

In linea di massima questi farmaci si presentano come:

  • anticorpi monoclonali che legano la porzione extracellulare del recettore transmembrana, classico esempio sono gli Ab contro i recettori dei fattori di crescita

  • anticorpi monoclonali che legano i ligandi attivanti i recettori di membrana, come il bevacizumab

  • piccole molecole che entrano nel citoplasma e agiscono verso bersagli intracellulari, come quelle inibenti la porzione tirosino-chinasica dei recettori.

Un importante funzione antitumorale aggiuntiva degli Ab monoclonali, oltre a quella classica di inibizione dell’eterodimerizzazione o dell’attivitazione di un pathway, in particolare di quelli che presentano la porzione Fc umanizzata, è quella di essere in grado di attivare la ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxic), in modo da indurre la fagocitosi della cellula tumorale. Esempi sono il trastuzumab, il panitumumab.

Non tratteremo tutti i farmaci, essendo questi tantissimi, alcuni, come il bevacizumab, hanno molteplici indicazioni, altri sono invece hanno un bersaglio molecolare espresso in uno specifico tipo di tumore.

I primi sono gli Ab contro l’EGFR, divisi in 2 classi:

1 Ab monoclonali: cetuximab e panitumumab

2 piccole molecole con bersaglio tirosino-chinasico: gefitinib ed erlotinib. Sono considerati a parte sono apatinib e lapatinib (ad azione verso Her2)

I primi due sono entrambi considerati Ab che si legano ad apteni sulla porzione esterna del recettore per il fattore di crescita; il cetuximab ha una struttura gran parte umana, ma ha comunque una sequenza murina, mentre il panitumumab è completamente umano e questo rende la perfomance del farmaco migliore, anche nell’attivazione dell’ADCC Entrambi sono indicati nel trattamento del ca. colon-retto metastatico, che esprime ampiamente l’EGFR. Il cetuximab è registrato anche nel trattamento dei ca. del distretto cervico-facciale.

Parleremo principalmente del cetuximab, pochè gran parte delle caratteristiche valgono anche per il panitumumab.

  • Appartiene alla classe degli IgG1

  • E’ selettivo per gli EGFR e impedisce la omo-/etero-dimerizzazione, in quanto compete in maniera competitiva con il legame dell’EGF e del TGF-α

  • impedisce, di conseguenza, l’attivazione delle vie di segnale MAPK e AKT-PI3K-mTOR, che sono coinvolte nella proliferazione cellulare, nell’apoptosi e nella motilità cellulare

  • presenta una tossicità cutanea, per il ruolo dell’EGFR nel metabolismo dell’epidermide, con la comparsa di rush bollosi, che talvolta possono essere importanti e più diffusi. Tuttavia, è stato anche dimostrato che nel ca. colon-rettale, la maggiore comparsa di rush cutanei è associata ad una maggiore efficacia del trattamento.

  • il principale meccanismo di resistenza è rappresentato da una mutazione attivante di K-Ras, posto a valle dell’inibizione da parte di questi Ab, dove l’uso degli Ab è praticamente inutile. Pertanto, prima dell’utilizzo di questa terapia si ricerca la mutazione di K-Ras, la cui presenza è un criterio di esclusione del loro utilizzo.
    Il test molecolare è diventato di routine, ma sempre in centri specializzati, effettuato su DNA preso da tessuto fresco, congelato o anche tessuto in paraffina. Esistono 2 metodi di sequenziamento: il test di Sanger con RT-PCR o con tecniche più moderne ed economiche, come NGS (next generation sequencing).

Per quanto riguarda le piccole molecole in grado di inibire l’attività tirosino-chinasica, gefitinib ed erlotinib legano reversibilmente la tasca intracellulare sia di EGFR (Her-1) che di Her-2, mentre lapatinib, lega selettivamente Her-2 in caso di una specifica mutazione, che rende il recettore resistente all’azione di gefitinib ed erlotinib. I primi due sono indicati per il ca. polmonare non a piccole cellule, ma nei diversi studi hanno dimostrato essere efficaci soprattutto per alcuni tipi di pazienti, quelli con un tumore del tipo adenocarcinoma, in particolare per le donne, nel pz di razza asiatica e in quelli con anamnesi negativa per il fumo di sigaretta. Si è visto che queste classi di pz avevano in comune delle mutazioni attivanti o iperesprimenti l’EGFR e che l’utilizzo di queste molecole mostra un’efficacia maggiore che nell’utilizzo della chemioterapia classica col platino. L’unica mutazione in cui l’utilizzo di quest emolecole non è indicato, è in caso di mutazione P790M sull’esone 20.

Per quanto riguarda gli altri recettori della famiglia degli EGFR, di Her-4 non si sa praticamente niente; di Her-3, che non ha attività tirosina-chinasi, si è scoperto che è coinvolto nel processi di eterodimerizzazione, in particolare nella formazione del dimero Her-2/Her-3, che ha dimostrato di essere uno dei meccanismi principali di resistenza ai farmaci anti-Her2 nel ca. mammario e per la quale sono in corso di sperimentazione appositi farmaci.

I principali farmaci utilizzati contro il recettore Her-2 sono:

  • il trastuzumab e il pertuzumab, come Ab monoclonali

  • l’apatinib

  • TDM1, un nuovo farmaco coniugato Ab-tossina

Questi farmaci trovano indicazione nei tumori che iperesprimono Her2, ca. mammella (20%), talvolta stomaco.

Prima degli anni ’90 il sottotipo tumorale Her2 + era considerato alla stregua del sottotipo Her2 -, a cattiva prognosi, ma lo sviluppo del trastuzumab e del tamoxifene ha cambiato la storia naturale della malattia, anche in fasi avanzate. È un Ab chimerico, anche se in gran parte umanizzato, che impedisce l’omodimerizzazione Her2/Her2 ligando-indipendente, riduce l’espressione di Her2 e ha un’importante stimolazione dell’ADCC, sebbene non si siano grandi studi a riguardo.
Secondo le evidenze raccolte, il trastuzumab, prima dell’avvento del pertuzumab e del TDM1, è considerato il farmaco più efficace, anche se in vitro l’apatinib funziona molto meglio del trastuzumab, ma in vitro non si attiva l’ADCC, che si sviluppa invece negli organismi viventi.
Inoltre, io e dei miei colleghi abbiamo dimostrato l’efficacia del trastuzumab nell’azzerare, nel 95% dei pz, la quantità di cellule tumorali circolanti, dimostratesi responsabili della potenziale invasività di un tumore. Sicuramente per un effetto diretto sul tumore primitivo, ma probabilmente per l’attivazione dell’ADCC con effetto citolitico sulle cellule tumorali circolanti. Il trastuzumab viene utilizzato in tutti i settings, perchè si è dimostrato aumentare la sopravvivenza dei pazienti in tutti quanti.

Il pertuzumab è stato più recentemente introdotto nella pratica clinica perchè ha dimostrato nella fase 3 di uno studio clinico di essere efficace in aggiunta al trastuzumab nel setting di una pz in stadio avanzato; è ancora in fase di studio negli altri 2 settings, ovvero in quello neoadiuvante e adiuvante, anche se come neoadiuvante ha dimostrato già la sua efficacia se associato al trastuzumab, rispetto alla sola chemioterapia con trastuzumab. In particolare nello studio CLEOPATRA definitivamente presentato qualche settimana fa, dove si è confrontata la nuova strategia del docetaxel con trastuzumab e pertuzumab invece che il solo docetaxel con trastuzumab, si è dimostrata una maggiore efficacia, non solo nell’aumento notevole nella sopravivenza libera da progressione, che corrisponde a quell’intervallo di tempo in cui il paziente ha il controllo della patologia mediante trattamento farmacologico, ma anche della sopravvivenza globale della paz che in media è migliorata di 15 mesi.

L’efficacia del pertuzumab è dovuta alla capacità di legare diversi epitopi di trastuzumab, in particolare impedisce l’eterodimerizzazione Her2/Her3, avendo quindi un effetto sinergico con il trastuzumab. Anch’esso attiva l’ADCC.

L’apatinib, come già detto, impedisce l’attività tirosina-chinasi. Negli studi preclinici ha avuto un maggiore successo rispetto alla fase clinica, è utilizzato nel caso di tumori che progrediscono ulteriormente dopo trattamento con trastuzumab. L’importanza di questa molecola è che, rispetto ai farmaci Ab monoclonali, è in grado di attraversare la BEE, contrastando le metastasi cerebrali.

Riguardo i meccanismi di resistenza dei farmaci anti-Her2, in uno studio presentato nel 2012, si è dimostrato che, sia nell’utilizzo dell’apatinib, sia nella terapia a 2 farmaci con trastuzumab+pertuzumab, sia addirittura nella terapia a 3 farmaci, con trastuzumab+pertuzumab+gefitinib, si crea un up-regolazione e quindi una iperespressione del recettore degli estrogeni. Questo comporterà un incentivo alla sintesi di recettore del progesterone, fattori di crescita, citochine anti-apoptotiche, quindi iperespressione di Bcl-2, che incentiveranno la crescita del tumore.

Ultimo farmaco, in corso di introduzione in Italia, è il TDM1, che rientra in una nuova classe di farmaci, insieme anche al brentuximab. Il TDM1 è un complesso Ab (trastuzumab) – tossina (emtansina). L’Ab agisce normalmente, legando il recettore Her2 e con esso viene internalizzato e introdotto nei lisosomi, dove a pH acido si libera la tossina che provoca la morte della cellula tumorale. Studi clinici hanno dimostrato un’efficacia in pz che avevano già dimostrato resistenza all’azione del trastuzumab, e in effetti è in corso di introduzione nella pratica clinica proprio per questo setting.

L’utilizzo di questi farmaci, quando quelli di prima linea non sono più efficaci, è importante perchè ha aumentato la sopravvivenza a 5 anni intorno al 40% nelle pz Her2 + in fase avanzata, dove prima la sopravvivenza a 5 anni non andava oltre il 15-20%. Quindi, si tratta sempre di una patologia inguaribile, ma diventa curabile, perchè l’obiettivo, secondo le conoscenze odierne è di cronicizzarla, mantenendo un equilibrio relativo anche alla qualità di vita delle pazienti.

Tra gli inibitori di mTor, consideriamo in particolare l’everolimus, utilizzato attualmente in diversi tipi di tumori. Il pathway di PI3K-AKT-mTOR è coinvolto nella trasduzione del segnale proveniente dai fattori di crescita, ma anche nel metabolismo glicidico e in quello lipidico, secondo una via non canonica, derivante probabilmente dalle sostanze nutritive liberate dalle vescicole lisosomiali. Questo potrebbe spiegare, almeno in parte la correlazione esistente tra tipo di alimentazione ed outcome in alcuni tipi di tumori, come il ca. mammario.
Poichè mTor è coinvolto nella progressione del ciclo cellulare verso la fase G1/S e nella produzione di proteine anti-apoptotiche, l’inibizione della sua funzione risulta essere importante inmolti tipi di tumore, come il ca. renale e il ca. della mammella.

Trattando gli inibitori dell’angiogenesi, il principale Ab utilizzato è il bevacizumab. La neoangiogenesi è pro-tumorale, sia perchè induce la formazione di nuovi vasi, sebbene fragili e irregolari, che sono responsabili del nutrimento delle cellule tumorali, sia perchè il VEGF svolge una modulazione dello stroma, promuovendo l’infiammazione e inibendo l’attività immunitaria. Inoltre, l’aumento della pressione interstiziale provocato dai nuovi vasi, ostacola l’intake dei farmaci nello stroma tumorale. Quindi su questa base, si sono sviluppate diverse strategie. Il recettore del VEGF esiste in 4 isoforme, VEGFR1 eVEGFR2 sono i principali e sono attivati dal VEGF, pertanto si sono sviluppati:

  • Ab che legano il VEGFR

  • Ab che legano la porzione tirosino-chinasica del VEGFR

  • Ab che legano il ligando VEGF o recettori solubili che catturano in circolo il ligando.

Di tutte queste strategie, di sicuro quella più efficace è data dall’utilizzo del bevacizumab, un Ab chimerico anti-VEGF. Ha un’azione sia diretta sulle cellule tumorali, sia sulle cellule stromali, modulando la risposta immunitaria. Quindi contrasta tutti i punti di forza del tumore che attiva la neoangiogenesi. È stato testato clinicamente in diversi tumori ed è stato registrato in primis per i ca. colon-rettale, per il ca. polmonare non a piccole cellule, per il ca. renale a cellule chiare, per il ca. mammario.

Quando bisogna agire verso untipo di tumore in genere si associano farmaci agenti verso diversi target cellulari, in modo da ridurre la possibilità che si sviluppino delle resistenze ai farmaci. Un esempio sono sunitinib e sorafenib:

  • presentano attività multichinasica

  • attualmente utilizzati nei tumori renali e tumori neuroendocrini resistenti all’imatinib

  • nel ca. mammario, dove si pensava potessero funzionare, non hanno dato risposte significative.

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