Cos'è la Patogenesi della Leucemia mieloide: un alterazione genetica e cromosomica

Riguardo la patogenesi (Leucemia mieloide) si tratta della prima patologia in cui per la prima volta parliamo di un’alterazione genetica e cromosomica.

Si origina dal cromosoma 22 per scambio di pezzi di diversa dimensione col cromosoma 9 e c’ è quindi la formazione di un gene di fusione, un gene ibrido. Tale gene di fusione si dice essere in frame, con le giunzioni rispettano la cornice di lettura(?).

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Quello che succede è che viene mantenuta la capacità, la caratteristica di traferire un fosfato alle tirosine delle proteine intracellulari, ma ciò viene fatto in maniera non controllata, non regolata.

Tale situazione la andiamo a trovare in neoplasie di derivazione mesenchimale ( per esempio sarcoma, che è un tipico esempio di tumore mesenchimale)

Si produce una proteina con posizione intracitoplasmatica per localizzazione e funzione, con una tirosina chinasi costituzionalmente attiva (ricordiamo che ABL è solitamente per localizzazione e funzione nulceare), che fosforila altre proteine, quando invece normalmente le tirosine chinasi sono attive per pochi secondi e poi sono funzionalmente spente.

Se guardiamo alla percentuale di proteine fosforilate, si vedeva che le proteine estratte dalla LMC erano più fosforilate, o meglio erano fosforilate ad alta frequenza.

Quelle invece delle cellule emopoietiche midollari no

Il risultato sarà che vengono trasdotti segnali di tipo proliferativo e di sopravvivenza, in maniera indipendente da fattori di crescita

Nel sangue andremo a identificare un aumento dei precursori dei granulociti, ed elementi della serie di maturazione che sono circolanti.

Una cosa particolare poi è che, visto che la mutazione è a carico della cellula staminale, se andiamo a vedere ci rsulta un aumento proliferativo a carico soprattutto della linea granulocitaria, per meccanismi pressoché sconosciuti.

Uno dei segnali di laboratorio è un aumento dei leucociti, non si fa diagnosi senza leucocitosi, si vanno a trovare valori che arrivano anche a 300.000 leucociti. Andremo quindi a trovare un aumento dei globuli bianchi di 70.000/80.000/mm3, che risulta importante per la diagnosi.

La frequenza di ciò pero si riduce e vedremo anche pz con 35/40.000 globuli bianchi

Abbiamo come al solito la cascata che prevede fattori stimolatori e inibitori.

In una cellula staminale con LMC, si forma la tirosina chinasi. Si ha un clone di cellule che si differenziano, poi per motivi poco chiari le linee differenziative, megacariocitiche e cosi via hanno un cormosoma phi, ma non hanno stimoli proliferativi.

Nel midollo di un paziente c’è una chiara espansione della serie granuloblastica

Vediamo ora un poco di clinica, allora i pazienti risultano essere asintomatici, molti, nel 50%, sono occasionalmente sintomatici.

I pazienti sono di solito persone che hanno fatto analisi per motivi poco specifici, hanno una sensazione di ripienezza legata all’ingrossamento della milza, e quindi ridotta alimentazione, una certa perdita di peso.

La febbre si verifica invece solo nel 2% degli osservati, badate che però è presente più del 90% dei casi in sud africa, proprio per la questione della prevenzione a cui avevo accenato prima, sono pazienti questi che arrivano al medico molto tardi, e sono pazienti con caratteristiche che voi dite ‘’ma è un’altra malattia’’, viste le caratteristiche con cui vi si presenta.

Ancora avremo epatomegalia da infiltrazione in spazi porto biliari.

  1. I globuli bianchi sono
  • <20.000 rari
  • 20.000/100.000 55%
  • >100.000 45%
  1. Compaiono i precursori in circolo
  2. Anemia rara
  3. Piastrine, raramente basse, spesso normali
  4. Incremento di basofili che voi spesso non vedete perche sono lo 0-1%

In tutto ciò nelle cellule è comunque presente una certa instabilità genomica, per cui è possibile avere dopo la mutazione, altre mutazioni; quindi ci sono mutazioni un pò più a valle e ci sono subcloni con più mutazione anche in serie.

La malattie non è distinguibile dalla leucemia acuta, e si ha una prognosi più severa, e ancora una molto bassa remissione.

Quindi ciò è legato alla comparsa di alterazioni aggiuntive del cromosoma, oltre il philadelfia

Se la malattia non è curata o è curata con gli standard degli anni 90 la crisi blastica è inevitabile ed è letale in 3-6 mesi.

Dopo una mediana di 5 anni si passa dopo una fase transitoria ad una leucemia acuta , con sopravvivenza limitata.

The Sokal Risk

È uno score prognostico, che esprime la tendenza ad arrivare alla crisi blastica

Nello score di sokal, entrano in merito:

  1. l’età,
  2. la dimensione della milza, che viene valutata approssimativamente con le dita e il metro in base alla linea emiclaveare,
  3. le piatrine e
  4. i mieloblasti nel sangue periferico.

In base allo score la popolazione viene divisa in rischio basso, intermedio e alto, quindi niente di complicato.

Farmaci

Busulfano

Il busulfano è dato per bocca, l’assorbimento è varaibile, non più usato, è un agente alchilante, che da mielosoppressione essenzialmente per accumulo non prevedibile; causa fibrosi epatica e di altri parenchimi.

La sopravvivenza è di 4 anni.

Idrossiurea

L’Idrossiurea, anche questo è dato per bocca, ma risulta essere un farmaco molto più maneggevole del precedente. Il suo meccanismo consiste nel sottrarre substrati alla sintesi del DNA, con deplezione di desossiribonucleotidi. La sopravvivena è di circa 4 anni. Ha come primo determinato un miglioramento nell’aspettativa di vita

Tali farmaci non sono selettivi per il clone neoplastico, anche se aneddoticamente, e fate attenzione a questo, ci sono pazienti guariti dal busulfano, in quanto essi sviluppavano aplasie midollari, da cui poi recuperavano. Però ripeto, si tratta di situazioni aneddotiche, di aneddoti, ma non è che possiamo basarci su questo, perche c’è un rischio molto grave.

Abbiamo avuto un vantaggio con IFNalfa a apartire dagli anni ’80, con una buona specificità, visto che allungava la sopravvivenza al 25% con remissione completa della malattia, ha quindi migliorato la prognosi rispetto gli altri.

Quindi è il primo farmaco che nel 25%aveva selettività di azione.

Il suo razionale è quello di essere un inibitore competitivo dell’enzima,

Anche ovviamente usato è l’Imatinib (Gleeve) che ha ridotto la necessità dei pazienti di sottoporsi la trapianto e cambiando cosi la storia naturale della malattia. Il suo nome è anche STI157 e ha un meccanismo che consiste nel legarsi al dominio tirosin chinasico dell’enzima, riducendo l’attività chinasica.

In uno studio, l’uso di INFALFA-ARA-C in uno studio random, si mostra sorprendetemente forte, dando vantaggi in termini della progressiione della malattia.

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