Cos’è la leucemia acuta, informazioni su patologia e terapia (appunti medicina)

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LA LEUCEMIA ACUTA

Le leucemie che insorgono in un contesto già perturbato da una mielodisplasia vengono dette leucemie secondarie e sono sempre di tipo mieloide (e vedremo tra un attimo che vuol dire). Oggi parliamo esclusivamente di leucemie acute, ma dovete sapere che esistono anche le leucemie croniche.

Ancora una volta propongo lo schema dell’emopoiesi normale, perché l’emopoiesi è il bersaglio della malattia leucemica. Noi abbiamo una buona compartimentazione di cellule nel sangue periferico quando le nostre cellule staminali sono così brave da dividersi in maniera ineguale e dare una figlia identica alla madre e un’altra che va incontro alla differenziazione (meccanismo di divisione ineguale). Mano a mano che si procede lungo la filiera emopoietica, diminuisce la capacità proliferativa di queste cellule e si acquisisce sempre più una specificità funzionale e morfologica (aumenta la differenziazione e diminuisce la proliferazione), laddove l’apoptosi è quel meccanismo che regola la vita e la morte di queste cellule. Nei soggetti sani questi processi sono in equilibrio ottenuto con l’interazione di fattori inibitori e fattori stimolatori, quindi è come se le cellule venissero spinte da tutori alcune verso una linea, altre vengono invece frenate.

Entriamo subito nella patologia.

Questo è un emocromo di uno dei tanti pazienti che vengono nel nostro ospedale. Che cosa notiamo di importante in questo emocromo?

Hb 9,3gr/dl

GR 3 000 000/mmc ANEMIA

MCV 98 TENDENZA A MACROCITOSI

GB 30 000

Neutrofili 3% NEUTROPENIA ASSOLUTA (3% di 30000=900neutrofili, che sono pochi)

Linfociti 10%

Monociti 2%

Blasti 85% BLASTOSI (nel sangue periferico normalmente NON ci sono blasti, per cui la presenza di un blasto nel sangue periferico crea un allarme. Nel midollo i blasti sono presenti fisiologicamente al 2%, ma nella formula leucocitaria normale il blasto non c’è MAI. ATTENZIONE!)

Piastrine 7 ooo/mmc GRAVE PIASTRINOPENIA (a rischio di emorragia spontanea)

Questo tipo di emocromo vi porta immediatamente in sequenza a formulare il sospetto di leucemia acuta, perché una blastosi che altro può essere se non una leucemia? Ovviamente noi possiamo anche avere anemia, neutropenia e piastrinopenia senza blastosi, e il sospetto si pone lo stesso e si fa una diagnosi differenziale tra una displasia e una leucemia e una citopenia immunomediata, un inizio di aplasia midollare. Ora dall’emocromo si passa alla biopsia midollare perché dinanzi a un emocromo come quello non c’è tempo da perdere. Vedete come il midollo è pieno di cellule altamente immature e in questo caso è facile porre la prima diagnosi. Che cosa è accaduto in questa mielopoiesi? Pensate sempre prima all’emopoiesi e poi ci piazziamo sopra il meccanismo patologico che ci dà la malattia. Abbiamo un evento mutazionale che questa volta non colpisce la cellula staminale, ma uno dei precursori già commissionati o in senso mieloide o in senso linfoide. Questo precursore si blocca nella sua differenziazione, non procede più attraverso la linea proliferativa, ma non fa altro che moltiplicarsi sempre identico a se stesso; anche questa è una progenie clonale, ma è un’unica cellula altamente matura, in genere non è una staminale ma un progenitore già avviato alla differenziazione che blocca la sua attività differenziativa, espande al massimo, invece, la sua capacità proliferativa e inibisce la emopoiesi fisiologia. Non è solo la crescita di questa cellula a dismisura, ma è anche l’inibizione della normale funzione emopoietica, per cui tutte queste cellule blastiche che invadono il midollo saranno causa di anemia, piastrinopenia, neutropenia; queste passeranno in circolo e quindi si avrà anche la blastosi.

Per capirci schematicamente il precursore è colpito, prolifera a dismisura e nel frattempo inibisce la normale differenziazione degli altri elementi. La conseguenza è un incremento dei fattori di stimolazione sulla proliferazione, un incremento di fattori inibitori sulla differenziazione, e tutto questo comparto viene a essere completamente inibito (tutto il midollo è sostituito da una popolazione leucemica).

E’ un processo a più tappe, perché le tappe che si assommano sono quelle che danno la lesione nella cellula progenitrice che si ammala. Sono rare le leucemie che nascono nella staminale pluripotente, più spesso è il precursore o mieloide o linfoide, perché le leucemie possono interessare sia l’una che l’altra filiera, per cui avremo la leucemia acuta mieloblastica se interessa la filiera mieloide, acuta linfoblastica se interessa la filiera linfoide. Non vi confondete perché nel versante cronico abbiamo la leucemia mieloide cronica e la leucemia linfatica cronica.

Le cause sono fondamentalmente idiopatiche, possono essere secondarie a mielodisplasie, a infezioni, a malattie genetiche tipo l’anemia di Fanconi, ma sono tutte situazioni estremamente rare (la maggioranza dei casi sono idiopatici).

Per ribadire il meccanismo che dà questa patologia, ci ricordiamo come nelle mielodisplasie la differenziazione è alterata, nelle leucemie acute la differenziazione è praticamente pressocchè soppressa.

Dalla morfologia periferica passiamo alla morfologia midollare, che si ottiene allestendo dei preparati citologici ottenuti per aspirazione midollare dalla spina iliaca posteriore superiore, dalle aree iliache (nell’adulto). Che cosa ci offre l’aspirato midollare? Ci consente:

  • Di studiare la morfologia
  • Di fare la definizione diagnostica della citofluorimetria
  • Di classificare la leucemia in base all’analisi citogenetica e, laddove possibile, in base all’analisi molecolare

A tutt’oggi il microscopio ottico ci è di ausilio nella prima diagnostica, la colorazione citochimica di uno special stain un tempo era molto utile quando non avevamo la citofluorimetria ma oggi è andata in pensione. La citofluorimetria è fondamentale. Questa giusto per farvi vedere è l’aspirazione di sangue che viene messo nelle varie provette per le varie indagini, per la morfologia, invece, piccoli frustoli vengono raccolti strisciandoli sul vetrino e analizzati al microscopio. Nel midollo leucemico il preparato istologico non mostra più eterogeneità intesa come presenza di cellule più grandi, cellule più piccole, citoplasmi con nucleo chiaro, nuclei molto piccoli e compatti; nel midollo leucemico c’è invasione di blasti che sostituiscono completamente gli elementi cellulari prima presenti. Dalla cellula staminale il precursore può essere, sia esso linfoide o mieloide, attaccato dalla serie di eventi che portano alla differenziazione e dare origine a un clone leucemico. Ciò può avvenire al massimo in queste tappe e non oltre sia per la linea mieloide che per quella linfoide. Vi dico subito che la maggioranza di leucemie acute linfoblastiche è di tipo B. La differenza in base al progenitore in leucemia mieloide o linfoide è di fondamentale importanza in quanto sono tra di loro molto diverse per incidenza nella popolazione, per le possibilità di guarigione, per i trattamenti. La discrimine si fa con la diagnosi citofluorimetrica, ma prima di questa la differenza si faceva solo in base alla morfologia dei blasti, che molte volte può trarre in inganno. In ogni caso in passato la morfologia ha consentito di classificare le leucemie mieloidi e linfoidi in base a caratteristiche che andavano da una forma più indifferenziata possibile a una forma con delle stigmate di origine più evidente.

Questa è la vecchia classificazione FAB, nella quale, però la M0 e M7 già sono state prodotte mediante l’ausilio di indagini non esclusivamente morfologiche, citochimiche ma in questa FAB modificata già entrava in gioco la citofluorimetria. Quindi è una classificazione fondamentalmente morfologica con la citofluorimetria per la M0 E M7. La classificazione della acuta linfoblastica è molto più semplice (3 sottogruppi morfologici).

CLASSIFICAZIONE FAB

LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA LEUCEMIA LINFOIDE ACUTA
MO L1 (cellule di piccole dimensioni)
M1 (cellule con molti granuli) L2 (cellule di piccole e medie dimensioni)
M2 (presenza di corpi di Auer, che fungono da marcatori biologici molto chiari) L3 (cellule vacuolate di grandi dimensioni, Burkitt-simili)
M3
M4
M5
M6
M7

La citofluorimetria ci ha dato il suo massimo con le classificazioni FAB, anche se già M0 ed M7 chiedevano qualcosa in più (perché all’inizio era da M1 a M6). Il cuore della diagnostica sta nell’indagine citofluorimetrica, che ci dà la definizione degli antigeni che stanno sulla membrana cellulare. Questi blasti leucemici hanno un corteo di antigeni che li identificano (similmente a un codice a barra vicino a ciascun prodotto). Gli antigeni e gli anticorpi che li riconoscono sono stati clusterizzati, pertanto li chiamiamo CD (cluster differentiation). Abbiamo un ampio bagaglio di anticorpi che riconoscono i CD specifici di una reazione altamente specifica e tali anticorpi vengono collegati a sostanza fluorescinate per cui quando la cellula, riconosciuta dal suo anticorpo, viene posta nel canale di raccolta della emissione della fluorescenza di un citofluorimetro, dà un segnale positivo e noi sappiamo che quella cellula ha quell’assetto citofluorimetrico. Questi sono i reattivi fluorescinati, per esempio questo riconosce CD8, che è un marcatore di un linfocita T, per cui se una cellula risulta positiva a questo marcatore vuol dire che è un linfocita T. Per definire una cellula è necessario un corteo di antigeni che la caratterizzano. Il citofluorimetro è un apparecchio attraverso il quale si mettono le cellule con gli anticorpi e si ha il fenotipo della leucemia. Due parole sulla citofluorimetria: nel nostro ospedale, il prof. Del Vecchio è un grande esperto di citofluorimetria a livello internazionale e il servizio che lui dirige ci permette di essere altamente qualificati nella diagnostica delle nostre patologie.

Se mettiamo le cellule del sangue periferico o di quello midollare in un apparecchio che le divide semplicemente per grandezza che per granulosità ecco che abbiamo questa distribuzione:

Discriminando per dimensioni, le cellule più piccole sono i linfociti, quelle più grandi sono i granulociti. Questo scatter, cioè questa linea orizzontale, vi dice che quando le cellule passano attraverso il canale laser semplicemente in base alle dimensioni fisiche si distribuiscono in questo modo. Quando dall’altro lato il laser va ad analizzare se la cellula è o meno granulata, ecco che si va nel side scatter, cioè quello che va in alto da quelli meno granulosi che sono i linfociti a quelli granulosi. E quindi se io metto, senza aver fluorescinato, le cellule nell’apparecchio, otterrò un plot di questo tipo: una nuvola per i linfociti, una nuvola per i monociti e una nuvola per i granulociti. Quando poi le vado a fluorescinare, se voglio vedere come sono i linfociti, i monociti, i granulociti chiedo all’apparecchio di analizzare una sola di queste regioni. Facciamo un esempio pratico: questo è il citofluorimetro col laser con la refrazione che va o nel FSC (??? Scatter) o nel SSC ( side scatter). Torniamo indietro: è sceso giù un granulocita, quindi una cellula molto grossa e con tanti granuli, e allora il raggio deviato per il passaggio di questa cellula me la farà andare in alto a destra dove è il top della granulosità e il top delle dimensioni; adesso viene giù un monocita, grosso ma senza granuli per cui si va a piazzare lì; lo stesso discorso vale per il linfocita che è il più piccolo e il meno granuloso. Questa è la base su cui si va a fare la diagnostica.

Adesso voglio sapere quanti blasti ci sono in questo midollo. Il marcatore più semplice e specifico dei blasti è il CD34; e quindi passa questa cellula con l’anticorpo fluorescinato e si va a mettere qui, perché adesso la cellula è stata complessata con l’anticorpo, se è positiva si mette qui dove ho il massimo della fluorescenza, ma in questo caso non essendo positiva, non è un blasto. Questa cellula invece ha un anticorpo che ha riconosciuto l’antigene e quindi si va a mettere lì. Quando avrò fatto passare un bel numero di cellule, avrò 30% di cellule CD34- e il 70% di cellule CD34+. Questo ci dice che questo midollo ha il 70% di cellule patologiche; ovviamente questo si poteva fare anche al microscopio ottico perché i blasti li riusciamo a discriminare. Adesso io voglio sapere che cellula è, se è un blasto mieloide o uno linfoide. Allora passo alla definizione di una cellula, e uso 2 anticorpi contemporaneamente:uso CD34 per dire che è un blasto e CD13 che è uno dei marcatori preferiti per la linea mieloide (come anche 33); quindi se mi esce una cellula con due positività, allora è un blasto mieloide e quindi la leucemia è mieloide. Il plot legge la fluorescenza del CD34 su questa linea e la fluorescenza del CD13 su quest’altra. Possiamo usare 2 anticorpi in contemporanea se emettono 2 fluorescenze diverse. Abbiamo fatto passare un po’ di cellule, e si sono andate a mettere nella fluorescenza verde, questa cellula ha entrambe le fluorescenze (rossa e verde) e si va a mettere qui dove ci sono cellule positive sia a CD34 che a CD13. Questo poverino è sfigato e non ha niente, né 13 né 34 e quindi si va a mettere qua, per cui abbiamo cellule negative a entrambi gli anticorpi, cellule positive per uno solo e cellule positive a entrambi; quindi i blasti mieloidi saranno quelli che si porteranno il 34 e il 13. Ovviamente questo si fa con molti anticorpi perché quanto più definisco l’assetto del blasto tanto più posso dire a che punto della differenziazione è avvenuto l’evento leucemizzante. Lo stesso si può fare con marcatori B (34 E 19 ad esempio).

Ma le cose non sono così semplici e non possiamo presumere di aver risolto il nostro compito.

La vecchia classificazione FAB è stata anch’essa superata dalla classificazione WHO, in quanto sono entrati in discussione molti altri elementi di cui quelli fondamentali sono la citogenetica e il molecolare. Anche qui la conoscenza più approfondita delle cellule leucemiche ci permette di classificare al meglio il tipo di leucemia e quindi:

MARCATORI DI AML

CLASSIFICAZIONE WHO DI AML

Ciascuna alterazione ha un impatto specifico sulla prognosi: inv16 che ha una valenza relativamente positiva, la t(15;17) ha un assetto particolare, ad esempio.

TERAPIA

Abbiamo la polichemioterapia cioè l’impiego di più farmaci ciascuno dei quali ha impatto sul ciclo cellulare, in genere si associano farmaci che agiscono su vari step del ciclo cellulare; si fa ciclicamente. La prima tappa che ci poniamo di fronte alla leucemia è quella di indurre la remissione completa che non vuol dire guarigione, ma azzeramento delle cellule leucemiche fin dove le si possono diagnosticare, perché la capacità diagnostica arriva fino a un certo punto ed esiste un nucleo di cellule che ad oggi, nonostante tutto, non può essere individuato da nessuna indagine. Seconda tappa è una ulteriore chemioterapia per prevenire la ricaduta. L’altro cardine della terapia della leucemia è la terapia di supporto (trasfusioni perché i pazienti sono anemici, antibioticoterapia perchè sono neutropenici, infatti il leucemico muore prevalentemente o per infezione o per emorragia) e il sostegno psicologico al paziente e ai familiari.

Le fasi del trattamento del leucemia acuta linfoblastica prevedono:

  • L’induzione della remissione
  • l’intensificazione
  • La profilassi del SNC
  • Terapia di mantenimento

Il trattamento delle leucemie acute mieloblastiche prevede:

  • Induzione della remissione completa
  • Consolidamento o terapia post-remissione
  • Trapianto di midollo laddove possibile

Vediamo cosa si fa nella leucemia acuta mieloblastica. Dobbiamo innanzitutto ottenere la remissione completa ematologica e clinica. Per induzione della remissione si intende scomparsa dal sangue periferico e dal midollo delle leucemiche viste morfologicamente ma io aggiungo anche studiate citofluorimetricamente (in quanto la citofluorimetria lavora molto su quella compagine di cellule che si chiama minimal residual disease, cioè piccola porzione di cellule neoplastiche che comunque rimane nel midollo); ricostituzione di una normale ematopoiesi, quindi risoluzione dell’anemia, leucopenia, piastrinopenia; risoluzione di infiltrati leucemici laddove ci siano stati, perché la laucemia oltre che dare la citopenia può dare anche infiltrazioni di organi e tessuti, per cui possiamo avere ipertrofia gengivale, epatomegalia, linfoadenomegalia, e nella linfoblastica una infiltrazione molto importante è quella delle meningi e dei nervi cranici (grave e pericolosa). Questa è l’induzione. Nel momento in cui abbiamo ottenuto la remissione completa, possiamo scegliere tra le opzioni a seconda del tipo di leucemia in questione; ad esempio, questo è un algoritmo stratificato per il trattamento di una leucemia (non è necessario che lo impariate, semplicemente vedete come se non si ottiene una remissione completa si passa a una serie di opzioni terapeutiche, ma in effetti il mancato ottenimento della remissione completa è indicativo di una evoluzione negativa). Nello specifico vi segnalo solo di andare a osservare quanto sia particolare la condizione relativa alla t(15;17); dal punto di vista morfologico questa leucemia corrisponde a quella che anticamente veniva chiamata leucemia acuta promielocitica e si chiama ancora così perché i blasti nel sangue circolante sono tutti promielociti con un fenotipo immunologico molto particolare.

   
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