Appunti di Farmacologia – Spiegazione dei "Farmaci antipsicotici"

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Appunti farmacologia farmaci antipsicotici

Appunti di farmacologia del 2014 / Farmaci antipsicotici

DEFINIZIONE DI PSICOSI:
Termine che comprende diversi disordini mentali con:
⦁ convinzione errate(Es. paziente crede di essere Napoleone)
⦁ Allucinazioni uditive e visive(Es. sentono voci che li perseguitano)
È Caratterizzata da un pensiero grossolanamente disorganizzato in uno stato sensorio generalmente inalterato.
Un altro termine raggruppato nella definizione di psicosi è la Schizofrenia:
Caratterizzata da un sensorio inalterato(normali sensazioni), ma i pazienti sono afflitti da un notevole disturbo del pensiero e dell’ideazione.
Sono state fatte numerose teorie sulle cause, che spesso si basano sulla conoscenza dei meccanismi dei farmaci alla base della terapia della schizofrenia e che ci hanno aiutato a capire la sua patogenesi (penso che volesse dire questo in maniera molto contorta)
Ipotesi attuale (eziologica): disturbo genetico con altro grado di familiarità; coinvolge molti geni mutati con delezioni e inserzioni.
La schizofrenia è ritenuta un disturbo dello sviluppo cerebrale con cambiamenti strutturali e funzionali del cervello, addirittura fin dalla vita intrauterina ma che poi si manifesta durante l’adolescenza. Ciò è stato confermato con tecniche di neuroimaging TAC, Risonanza magnetica funzionale(anche accoppiata a spettroscopia che ci fa misurare dei metaboliti nel nostro cervello)
ANTIPSICOTICI
Attenzione ci sono varie denominazioni dei farmaci antipsicotici:
Prima li chiamavano tranquillanti maggiori(sedativo ipnotici erano chiamati tranquillanti minori) infatti sono anch’essi sedativi
I psichiatrici li chiamano anche neurolettici perché un particolare sottogruppo degli antipsicotici ha una particolare attività neurolettica.
Noi li chiamiamo ANTIPSICOTICI.
Sono farmaci che si possono usare anche nel disturbo bipolare

CENNI STORICI:
⦁ Prima che la medicina assumesse aspetti scientifici la terapia era di tipo folkloristico(terapie poco razionali)
⦁ Primo approccio razionale RESERPINA(principio estratto dalla radice essiccata della Rauwolfia serpentina) è un inibitore del trasportatore VMAT (vescicolare sinaptico) di serotonina, noradrenalina e dopamina, causando una deplezione delle catecolamine(ciò è andato a supporto in un primo momento di un ipotesi catecolaminergica della patognesi della malattia). È stato usato anche come antipertensivo, ma dava eccessivi effetti collaterali: diarrea, eccessiva sedazione e depressione.
⦁ 1856 Perkin sintetizza un colorante da ossidazione dell’anilina il malva
⦁ 1878 H. Caro scopre il blu di metilene(utilizzato come disinfettante orale e nella colorazione delle urine)
⦁ 1883 Bernthsen a partire dal blu di metilene sintetizza una FENOTIAZINA
⦁ Paul Ehlrich(fondatore farmacologia moderna) scopre che il blu di metilene ha anche attività antimalarica
⦁ 1944 Gilmann sintetizza composto con catena lunga alchilica attaccata ad anello fenotiazinico,
⦁ Anno dopo sintesi della prima fenotiazina PROMETAZINA scaturita da una grande ricerca per antistaminici(per le allergie) la prometazina è un antistaminico potente e un forte sedativo (ricercatori francesi usano la prometazina in anestesia in quanto riescono a potenziare l’effetto degli anestetici)
⦁ 1950 Sintesi della CLORPROMAZINA(usata ancora oggi) può indurre una “ibernazione artificiale” in associazione ad anestetici, un tempo molto usata in cardiochirurgia per praticare interventi al cuore(abbassandone la temperatura permetteva di intervenire), non da perdita di coscienza (a differenza di un sedativo-ipnotico) ma diminuisce stato di vigilanza e motilità.
⦁ 1952 Riconosciuta come primo farmaco antipsicotico.
⦁ 1954 Clinici segnalano EPS(sindrome extrapiramidale) includenti parkinsonismo, acatisia(incapacità di stare fermo), discinesia, distonia. Effetti collaterali molto gravi.
⦁ 1958 ALLOPERIDOLO sintetizzato in europa da casa farmaceutica Janssen (Serenase, in varie formulazioni è il nome commerciale). Ancora usato largamente nei pazienti psicotici.
⦁ 1962 Carlsson(premio Nobel “per le scoperte sulla trasduzione del segnale nel sistema nervoso” e in particolare sui recettori della dopamina)e Lindqvist dimostrano che gli antipsicotici hanno la capacità di bloccare i recettori della dopamina
⦁ 1966 CLOZAPINA a differenza degli altri è il primo antipsicotico a non dare EPS (primo farmaco atipico ciò darà il nome alla classe degli antipsicotici atipici cioè non dare come gli altri Sindrome extra-piramidale) ed è attiva in una buona parte di quei pazienti resistenti ai farmaci antipsicotici precedenti (2 vantaggi)
⦁ 1971 Clozapina introdotta sul mercato
⦁ Poi immediatamente ritirata perché causa fenomeni di AGRANULOCITOSI
⦁ Introdotto il MOLINDONE
⦁ 1990 Clozapina rimessa in commercio con raccomandazioni per il medico(controlli continui) (caso simile alla talidomide, ritirato perché teratogeno poi rimessa per effetti antiangiogenetici)
⦁ ’94 RISPERIDONE
⦁ ’96 OLANZAPINA non da agranulocitosi
⦁ SERTINDOLO
⦁ QUETIAPINA fino agli anni 2000 si succedono farmaci nuovi che non sono altro che succedanei della Clozapina

 

CLASSIFICAZIONE ANTIPSICOTICI
⦁ CLASSICI o TIPICI
⦁ ATIPICI (o seconda generazione) DIBENZODIAZEPINE, BENZISOSSAZZOLI
⦁ TERZA GENERAZIONE(un po’ forzata) ARIPRIPRAZOLO (avrebbe una proprietà farmacologica additiva rispetto agli atipici)
Solito concetto: Malattia frequente(1% dei pazienti) e molto grave a livello sanitario, sociale ed economico perciò l’industria farmaceutica è concentrata nella sintesi di molti farmaci, raggruppati in numerose famiglie (bisogna saperne 1 o 2 per ogni famiglia).
⦁ FENOTIAZINE (in base alla loro catena laterale)
⦁ Alifatiche(Clorpromazina Trifluoperazina)
⦁ Piperidiniche(Tioridazina, Mesoridazina),
⦁ Piperaziniche(Flufenazina, Perfenzina)
Sono tricicliche, si chiamano tioazo perché c’è un atomo di N e di S:
Alifatiche: c’è una catena laterale che si inserisce su raggruppamento R di solito di tipo alifatico(ci sono anche sostituzioni particolari trifluoroperazina con 3 atomi di Fluoro, acetopromazina con il COOH, prometazina con H – le prime 2 da ricordare),
Piperidiniche: fenotiazina con catena piperidiniche ma tra N piperidinico e N fenotiazinico ci sono 3 unità carboniose (Tioridazina poi ritirata, Mesoridiazina)
Piperaziniche: Perfenzina con anello piperazinico vicino all’azotodella anello fenotiazinico triciclico
⦁ TIOXANTENICI CLOPROTIXENE, FLUPENTIXOLO(simili strutturalmente alle fenotizine, sono succedanei)
⦁ BUTIRROFENONI(sono fenilbutilpiperidinici) prototipo ALOPERIDOLO(nome commerciale=Haldol, Serenase), DROPERIDOLO usato nella neuroleptoanalgesia = associazione di Droperidolo e un analgesico oppioide(solitamente il fentanyl) per interventi di breve durata.
⦁ DIFENILBUTIPIPERIDINICI(simili a butirrofenoni ma con 2 fenili) PIMOZIDE, PENFLURIDOLO hanno potente attività neurolettica, ed emivite molto lunghe(anche una settimana) perché sono molecole fortemente lipofiliche, quindi si distribuiscono nel grasso corporeo a cui segue una fase di ridistribuzione. Il fatto che ci sia una emivita lunga aiuta nella somministrazione di farmaci, di solito poco ben accetti dal paziente che spesso riferisce di non essere addirittura malato, riducendo quindi il numero di somministrazioni.
⦁ DIBENZAZEPINE(con la quinta classe cominciano gli antipsicotici atipici) primo percursore oltre a Clozapina è la LOXAPINA che già quando fu scoperta si vide che aveva un profilo recettoriale abbastanza peculiare. Si suddividono in 3 gruppi:
⦁ DIBENZOSSAZEPINA(Loxapina, Asenapina – che è nuovo) con ossigeno
⦁ DIBENZODIAZEPINA(Clozapina, Olanzapina, Quetiapina) con NH
⦁ DIBENZOTIAZEPINA(Clotiapina) con zolfo

⦁ BENZAMIDI già studiati come farmaci antiemetici e procinetici(METOCLOPRAMIDE); fanno parte di questa classe AMILSULPRIDE e il suo analogo SULPRIDE, TIAPRIDE, REMOXIPRIDE
⦁ DERIVATI INDOLICI MOLINDONE, OSSIPERTINA
⦁ DERIVATI BENZISOSSAZOLICI RISPERIDONE, OCAPERIDONE, ZIPRASIDONE
⦁ DERIVATI BENZCHINOLIZINA(meno importanti)
⦁ ARIPIPRAZOLO(terza generazione) attivo su trasmissione serotoninergica, dopaminergica(su D2 e come agonista parziale su D1 – ciò differenzia la sua attività dagli atipici)
⦁ Altri derivati eterociclici SERTINDOLO

Spesso questi farmaci vengono ritirati dal commercio dopo poco tempo perché possono dare sindromi del QT lungo cioè la capacità di indurre aritmie ventricolari a causa del blocco del canale Kerg che in persone predisposte o in casi di sovradosaggio possono anche essere mortali.

   
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